2024 年 6 月 21～24 日，第 84 届美国糖尿病学会年会（ADA 2024）在美国奥兰多隆重召开。洛克菲勒大学分子代谢实验室 Timothy Sutton 博士带来了关于《解码糖尿病肾病：分子亚型和分类学的未来》的精彩报告，丁香园摘其精要，以飨读者。

肾脏精准医学项目启动

糖尿病肾病是糖尿病的常见慢性并发症之一，发病率约 20%～40%，也是导致终末期肾病（ESRD）的常见原因。长期以来，糖尿病肾病被认为是一种病程单一的疾病，随着认识加深，2010 年美国肾脏病理协会提出 RPS 分级，根据肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、系膜基质增生、K-W 结节形成及肾小球硬化 4 项病理改变将糖尿病肾小球病变分为 Ⅰ～Ⅳ 级。

同时，越来越多的指南/共识认为，不同的病理生理途径将导致不同亚型的糖尿病肾病。对其亚型更准确的表征及机制的了解，有助于精准诊断，并为改善预后和开发新的治疗方案提供思路。而与此同时，各种新型技术的飞速发展为了解糖尿病肾病的复杂机制提供了科研基础，在此背景下，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）启动肾脏精准医学项目（KPMP）。

KPMP 项目包含 4 个重要目标：①从急性肾损伤（AKl）、慢性肾脏病（CKD）或其他有参考价值的人群获得人肾活检并进行研究；②定义疾病亚型；③确定新疗法的关键细胞、途径和靶点；④构建肾脏组织图谱。

研究进展如何？

在 KPMP 项目中，有一位确诊为糖尿病肾病的66 岁女性接受了肾活检方案[1]，临床病史包括糖尿病并发神经病变和眼部疾病、胰岛素抵抗、高血压、白蛋白尿和肾小球滤过率相对保留（CKD 3a 期）。患者组织病理学与糖尿病肾病、动脉和小动脉硬化一致。

图 1 PAS 染色肾活检标本

值得注意的是，三维免疫荧光成像显示肾小球周围广泛的新生血管形成，而标准的组织病理学方法在此方面表现欠佳。肾小球新生血管区域的基因表达显示，参与血管生成信号传导、内皮细胞增殖和存活以及新血管成熟和稳定性的基因表达增加。这种分子相关性有利于进一步研究，并且表明 KPMP 使用的新型分子技术具有一定的优越性。

图 2肾活检标本的三维免疫荧光成像显示广泛的肾小球周围新生血管形成

Timothy Sutton 博士表示，单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）可以将细胞类型区分开来，帮助构建识别细胞类型的图谱，但缺乏空间信息。

图3snRNA-seq 应用流程

于是，Timothy Sutton 博士研究团队使用空间转录组学对细胞进行空间定位[2]。

图 4空间转录组学应用流程

图 5细胞类型的空间定位

接着，Timothy Sutton 博士研究团队重新聚类以解析内皮细胞（EC）子类型，细胞亚型的空间映射揭示了不同的 EC 邻域。

图 6EC 邻域情况

随后，Timothy Sutton 博士研究团队使用 snRNA-seq+单核染色质易开放区域测序[3]（snATAC-seg），鉴定出了糖尿病肾病 EC 邻域中占主导地位的额外 EC 簇。

图7发现额外EC簇

同时，多组学揭示 EC-GC 向 l-EC 和 pEC 转移的关键转录因子。

图8 多组学揭示EC-GC向l-EC和pEC转移的关键转录因子

最后，Timothy Sutton 博士将细胞邻域、亚型和分子特征映射到病理学。

图9 将细胞邻域、亚型和分子特征映射到病理学

总结

Timothy Sutton 博士表示，尽管目前还没有完整的新型疾病分类成果出现，但随着数据的积累以及探索糖尿病肾病相关分子分类的方式成熟，他相信，那一天终会来到。未来，他们将继续描绘新的健康和患病人类肾脏图谱，且以细胞类型、细胞状态、细胞邻域和分子特征为主，并将糖尿病肾病相关细胞和分子特征与结果进行映射，最终去扩展更多临床表型。

丁香园内分泌时间邀请到上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、李娜博士，对研究内容进行点评。

点评专家

点评内容

糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其发病机制复杂，涉及多种生物学过程，随着对糖尿病肾病认识的加深，越来越多的指南/共识认为，不同的病理生理途径将导致不同亚型的糖尿病肾病。对糖尿病肾病的精准分型将有助于为患者提供更加个性化的治疗方案，更精准的预测疾病发展和预后，甚至可以在疾病早期识别出高风险人群，及时进行干预，延缓疾病进展。

在当今这个新技术飞速发展的时代，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）启动了肾脏精准医学项目（KPMP），这为糖尿病肾病的精准分子分型提供了基础和机遇。在本届 ADA 年会上，Timothy Sutton 博士向我们展示了 KPMP 的相关成果。在 KPMP 中，研究人员通过单细胞 RNA 测序，单核染色质易开放区域测序（snATAC-seg）、空间转录组测序、以及多维度的荧光成像技术等，发现了一系列仅在肾病组织中出现的细胞亚型，并找到了一系列相关的分子调控通路，并将这些细胞亚型和分子特征映射到肾脏的组织学结构上。

尽管目前 KPMP 还没有完整的新型疾病分类成果出现，但该项目推动了糖尿病肾病领域的科学研究及精准医疗的发展，加速了医学知识的创新；我们期待 KPMP 给我们带来更完整的糖尿病肾病的分子亚型分类，尽早为糖尿病肾病患者提供更加个性化和有效的治疗方法。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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策划 | 曾瑶

投稿地址| zengyao@dxy.cn

题图 | 站酷海洛

参考资料（上下滑动查看）：

[1]Ferkowicz MJ, Verma A, Barwinska D, et al. Molecular Signatures of Glomerular Neovascularization in a Patient with Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. Published online August 3, 2023. doi:10.2215/CJN.0000000000000276

[2]Jain S, Eadon MT. Spatial tranomics in health and disease. Nat Rev Nephrol. Published online May 8, 2024. doi:10.1038/s41581-024-00841-1

[3]Gisch DL, Brennan M, Lake BB, et al. The chromatin landscape of healthy and injured cell types in the human kidney. Nat Commun. 2024;15(1):433. Published 2024 Jan 10. doi:10.1038/s41467-023-44467-6