脂质纳米颗粒（LNP）定制方案

脂质纳米颗粒（LNPs）是一类由脂质自组装形成的纳米载体，可用于核酸、蛋白或小分子药物递送。通过精准调控核心参数，可以实现高包封率、粒径可控、表面电位可调的高性能载体。

一、核心可定制参数

二、制备策略

1. 微流控自组装

• 将脂质溶于乙醇，核酸溶于缓冲液
• 两相高速混合，自组装形成LNP
• 优点：粒径精确、批次重复性高、包封率高

2. 批量注入法

• 乙醇相缓慢注入水相
• 粒径稍大，但操作简单
• 适合小规模定制

3. pH优化与脂质比例调控

• pH接近可电离脂质pKa，增强核酸结合
• 可电离脂质比例高 → 包封率高，但电位偏正
• PEG-lipid比例高 → 粒径略增，血液稳定性高

脂质纳米颗粒LNP定制

三、粒径控制

• 高速混合 + 微流控 → 粒径50–80 nm
• 中速批量注入 → 粒径80–120 nm
• PEG比例增加 → 粒径略增
• 目标：粒径均匀、单分散（PDI≤0.2）

四、电位调控

• 低可电离脂质 → ζ电位接近中性
• 高可电离脂质 → ζ电位偏正
• PEG修饰 → 降低表面电荷，增加循环稳定性
• 目标：中性或轻正电位，兼顾稳定性与摄取效率

五、核酸包封率优化

• pH控制接近可电离脂质pKa
• 核酸浓度适中，避免凝聚
• 混合速率精确控制，快速自组装
• 可实现70–99%核酸包封率

六、表面功能化

• PEGylation：提高血液循环稳定性
• 靶向配体（抗体、肽、小分子）：实现细胞/组织靶向
• 可降解脂质设计：降低体内积累风险

七、应用案例

• mRNA疫苗递送粒径70 nm，包封率95%，PEG修饰提高体内半衰期
• 高效转染免疫细胞，实现抗原表达
• siRNA基因沉默ζ电位略正，粒径80 nm，包封率90%
• 靶向肝脏或肿瘤细胞，高效抑制目标基因
• 药物联合递送核酸+小分子药物共封装
• 粒径90 nm，表面PEG和靶向配体共修饰
• 控制释放和组织特异性递送

八、定制优势

• 粒径、电位、包封率可按需求精确调控
• 支持水溶性或油溶性核酸体系
• 可表面功能化，提高循环稳定性与靶向性
• 批次可重复性高，适合科研实验与小规模开发

九、参考文献

1. Kulkarni JA, et al., On the formation and morphology of lipid nanoparticles containing ionizable cationic lipids and siRNA, ACS Nano, 2018.
2. Hou X, et al., Lipid nanoparticles for mRNA delivery, Nat. Rev. Mater., 2021.
3. Pardi N, et al., mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Nat. Rev. Drug Discov., 2018.
4. Yingchoncharoen P, et al., Lipid–nanoparticle formulation for therapeutic nucleic acid delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 2016.

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